干細胞藥物研發(fā)與產(chǎn)業(yè)化中的常見問題——CMC藥學篇
編者按：
海南博鰲樂城的生物醫(yī)學新技術政策雖已取得一定進展，但依然任重道遠。根據(jù)先行區(qū)的定價公告來看，其將干細胞治療項目嚴格限定在經(jīng)Ⅱ/Ⅲ期臨床驗證的安全范圍內。在此背景下，干細胞成藥成為越來越多企業(yè)的選擇。然而，制藥是一個嚴肅的話題， GMP級別對無菌藥品生產(chǎn)提出了哪些具體要求呢？實驗室的生產(chǎn)工藝與規(guī)?；a(chǎn)之間存在哪些顯著差異呢？在物料、設備、操作區(qū)域等方面該如何管控呢？在質量研究方面，需要進行哪些具體的研究呢？IND申報前需要做哪些準備？ CTD文檔到底怎么撰寫？
這些問題看似簡單，但對于那些尚未接受過制藥規(guī)范系統(tǒng)培訓的科研機構和生物技術企業(yè)而言，實則如同一座橫亙在成藥前行道路上的高山。九芝堂美科作為中國再生醫(yī)學的先鋒企業(yè)，積累了百余批無菌藥品的生產(chǎn)經(jīng)驗；成功推動3項具有開創(chuàng)性意義的干細胞新藥臨床試驗申請（IND）獲批；搭建了CQDMO服務平臺，為科研機構及行業(yè)相關企業(yè)提供生產(chǎn)、檢測、申報及咨詢等一站式服務。
作為干細胞成藥系列文章的開篇之作，本文將聚焦于干細胞藥物研發(fā)的核心要點，旨在拋磚引玉，為從業(yè)者提供實用的參考與啟發(fā)，攜手推動干細胞藥物研發(fā)及產(chǎn)業(yè)化的進程。
在干細胞藥物研發(fā)的賽道上，每一步都像是在黑暗中摸索前行。從實驗室的微弱光芒到臨床應用的曙光初現(xiàn)，從IND（Investigational New Drug）申請的艱難起步到NDA（New Drug Application）的最后沖刺，這是一場充滿未知與挑戰(zhàn)的漫長旅程。其中，關鍵的藥學（CMC，Chemistry, Manufacturing and Controls，即化學、制造和控制）研究更是重中之重。若處理不當，可能為未來埋下重重隱患。
九芝堂美科憑借卓越的工藝開發(fā)與規(guī)模化生產(chǎn)能力，打造了全球領先的CQDMO（Contract Quality, Development and Manufacturing Organization）服務平臺，為客戶提供從CMC研究到IND申報及商業(yè)化生產(chǎn)的全方位支持。這一平臺不僅為干細胞產(chǎn)業(yè)的標準化與商業(yè)化注入強勁動力，也為客戶帶來顯著的成本優(yōu)勢與市場競爭力。
生產(chǎn)環(huán)境控制：潔凈空間的多維防護體系
人體臨床試驗用干細胞的生產(chǎn)必須在符合藥品GMP條件下進行，以防止混淆、差錯、污染和交叉污染，確保產(chǎn)品的安全性、均一性和穩(wěn)定性。廠房設施設計中需設立獨立的潔凈區(qū)域，避免不同級別的污染；空氣凈化系統(tǒng)需達到特定的粒子數(shù)和微生物限度；設備必須經(jīng)過嚴格驗證，確保其性能和清潔度等等。所有操作都必須有完整的文檔記錄，便于審計和追蹤。
根據(jù)我國公布的《細胞治療產(chǎn)品研究與評價技術指導原則》，細胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)過程中應盡量避免使用抗生素。企業(yè)需通過潔凈環(huán)境控制（如B+A級）、設備創(chuàng)新和工藝優(yōu)化實現(xiàn)無抗生素生產(chǎn)，保障產(chǎn)品質量。
生產(chǎn)工藝開發(fā)：從實驗室到工廠的工藝躍遷
在細胞藥物研發(fā)過程中，生產(chǎn)企業(yè)需要提供與臨床試驗階段相適應的生產(chǎn)工藝的詳細步驟、參數(shù)以及生產(chǎn)過程控制措施。生產(chǎn)工藝應經(jīng)過從實驗室工藝到人體臨床試驗用工藝的轉化研究評價，以支持工藝的合理性和穩(wěn)健性，滿足臨床期間細胞藥物的供應需求，并確保產(chǎn)品的安全性和工藝、質量的可控性。這些工作是準備IND申報的重要基礎。
如果在臨床試驗期間需要進行生產(chǎn)工藝變更，建議參考CDE《臨床試驗期間生物制品藥學研究和變更技術指導原則》（征求意見稿）等，分析變更前后產(chǎn)品在安全性、有效性（視具體情況）和質量可控性等方面的可比性。
然而，如果臨床試驗即將進入Ⅲ期，建議避免隨意開展工藝變更，因為這可能導致監(jiān)管風險、患者安全危機、數(shù)據(jù)失效及成本失控等問題。企業(yè)應在研發(fā)早期構建工藝開發(fā)體系，做好風險前置，至少在Ⅲ期前實現(xiàn)工藝的穩(wěn)定性，夯實企業(yè)的競爭力。
質量研究和質量控制：三維立體質量網(wǎng)絡構建
干細胞產(chǎn)品具有多樣性、異質性、復雜性等特性，因此對干細胞產(chǎn)品的質量研究應全面且持續(xù)。建議選擇代表性的生產(chǎn)批次（如非臨床研究批次、臨床試驗批次、商業(yè)化生產(chǎn)批次）和合適的生產(chǎn)階段樣品（如細胞庫、中間品、原液和制劑等）進行研究。質量研究應涵蓋細胞特性分析、功能性分析、純度分析和安全性分析等方面，并根據(jù)產(chǎn)品的自身特性增加其他相關的研究項目。
企業(yè)應建立細胞治療產(chǎn)品的質量控制策略，建議采用中間品的質量檢驗和終產(chǎn)品放行檢驗相結合的機制。質量控制一般應考慮鑒別、生物學效力、純度、雜質、細胞數(shù)量（活細胞數(shù)）和一般檢測（如無菌、支原體、內毒素、外觀、除細胞之外的其他外源性異物等）等。
穩(wěn)定性研究：時空維度下的質量預言
細胞治療產(chǎn)品的穩(wěn)定性研究基本原則可參照一般生物制品穩(wěn)定性研究的要求，并根據(jù)產(chǎn)品自身的特點、臨床用藥需求，以及保存、包裝和運輸情況設計合理的研究方案。例如，液體劑型需關注振蕩對細胞的影響，冷凍劑型需關注凍存、復蘇對細胞的影響等。
通常情況下，細胞治療產(chǎn)品的穩(wěn)定性研究需要規(guī)劃3-5年的系統(tǒng)性研究，通過加速試驗縮短時間窗口、多級檢測覆蓋質量風險，最終實現(xiàn)從實驗室到臨床的閉環(huán)管理。在IND申報階段，細胞制劑的穩(wěn)定性研究應涵蓋樣品的保存、運輸和使用的各個階段，在滿足臨床應用基本要求的前提下，可在臨床試驗期間進一步補充和完善穩(wěn)定性研究。
九芝堂美科：干細胞產(chǎn)業(yè)的賦能者與創(chuàng)新先鋒
九芝堂美科的CQDMO服務平臺憑借強大的核心競爭力，為科研院所及相關企業(yè)提供干細胞藥品全生命周期的工藝賦能。作為集研發(fā)、生產(chǎn)、質檢于一體的超級工廠，九芝堂美科采用獨特的低氧培養(yǎng)工藝，實現(xiàn)了從單一供者生產(chǎn)1000萬份成品的高效擴增能力，成功突破了干細胞行業(yè)發(fā)展的技術瓶頸，正在成為干細胞產(chǎn)業(yè)的標準制定者與創(chuàng)新加速器。
在工藝開發(fā)階段，九芝堂美科高效的研發(fā)團隊，能夠精準洞察客戶需求，為其量身定制專屬的工藝開發(fā)方案。通過優(yōu)化細胞培養(yǎng)條件、提升細胞擴增效率，驗證工藝的穩(wěn)健性和可重復性等，有效縮短工藝開發(fā)周期，為客戶搶占市場先機提供了有力支持。
進入生產(chǎn)階段，九芝堂美科經(jīng)驗豐富的專業(yè)生產(chǎn)團隊，為客戶量身定制靈活的生產(chǎn)策略，精準滿足從臨床前研究到臨床試驗，再到商業(yè)化生產(chǎn)等不同階段的產(chǎn)品生產(chǎn)需求。特別是在細胞建庫環(huán)節(jié)，九芝堂美科根據(jù)客戶的特定需求，提供從中小規(guī)模到大規(guī)模的定制化細胞建庫服務。這一服務不僅有效降低了生產(chǎn)成本，還為客戶的未來商業(yè)化生產(chǎn)提供了堅實保障，助力客戶在激烈的市場競爭中脫穎而出，搶占先機。
在IND申報階段，九芝堂美科專業(yè)的項目申報團隊已成功助力3項具有開創(chuàng)性意義的干細胞新藥臨床試驗申請獲批，其中每項臨床試驗均為全國或全球首例。九芝堂美科憑借深厚的專業(yè)知識和豐富的實踐經(jīng)驗，為客戶提供全方位的專業(yè)支持，協(xié)助客戶精準制定注冊策略，精心準備申報資料，為客戶的項目推進保駕護航。
從干細胞藥品的研發(fā)到成功上市，這是一場與時間賽跑、與技術較量的艱難征程。九芝堂美科愿攜手行業(yè)同仁，共同為干細胞藥物研發(fā)與產(chǎn)業(yè)化繪制新的藍圖，開啟新的征程。
